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Ampliación de las herramientas en el desarrollo y análisis de fármacos
Algunos avances recientes implican estrategias para acelerar el descubrimiento de la reacción, metodologías para inducir la quiralidad y el análisis estereoquímico, y aplicaciones en nanotecnología para la elucidación de proteínas.
INGREDIENTES FARMACÉUTICOS: APIS Y EXCIPIENTES
Patricia Van Arnum
Algunos avances recientes implican estrategias para acelerar el descubrimiento de la reacción, metodologías para inducir la quiralidad y el análisis estereoquímico, y aplicaciones en nanotecnología para la elucidación de proteínas.
La producción de farmacéuticos de manera redituable y operacionalmente eficiente es un reto continuo para los químicos de IyD de procesos. El mejoramiento del rendimiento del producto, de la pureza y de la enantioselectividad requiere de un gran número de metodo-logías y herramientas para aumentar la comprensión y el análisis del proceso. Algunos avances recientes implican estrategias para acelerar el descubrimiento de la reacción, metodologías para inducir la quiralidad y el análisis estereoquímico, y aplicaciones en nanotecnología para la elucidación de proteínas.
Serendipia acelerada
Los investigadores de la Universidad de Princeton recientemente reportaron el uso de “serendipia acelerada,” un proceso que involucra la robótica y el alto rendimiento y un flujo de trabajo automatizado como herramienta en la IyD de procesos. Los investigadores querían ver si la serendipia podía ser forzada o que se simulara que ocurría sobre una base pronosticable en el dominio del descubrimiento de reacciones, para proporcionar una plataforma confiable que permitiera acceder a transformaciones valiosas o vías de reacción inesperadas (1). Los investigadores utilizaron un flujo de trabajo automatizado, de alto rendimiento, y evaluaron un gran número de reacciones aleatorias y descubrieron una reacción de arilación carbón-hidrógeno catalizada por fotoredox para la construcción de aminas bencílicas, un componente estructural importante dentro de los compuestos farmacéuticos al que no se accede fácilmente por medio de simples sustratos. El meca-nismo acopló directamente aminas terciarias con cianoaromáticos utilizando condiciones de reacción leves y operacionalmente manejables. Los investigadores afirmaron que este protocolo de formación de enlaces carbono-carbono puede ser ampliamente usado en la síntesis de aminas bencílicas y heterobencílicas (1).
“Esta es una manera muy diferente de aproximarnos a la forma en que salimos con va-liosas reacciones químicas,” dijo David MacMillan, profesor de química en la Universidad de Princeton y co-autor del reciente estudio, en una publicación de la Universidad de Princeton del 28 de Nov. del 2011. “Nuestro proceso está diseñado específicamente para que ocurra una serendipia. Las moléculas que deben combinarse son aquéllas para las cuales el resultado es desconocido,” dijo. “En nuestro laboratorio, utilizamos esta técnica para hacer nuevos hallazgos de manera mucho más rutinaria y rápida, y demostramos que si tienes suficientes eventos involucrados, no será rara la serendipia. De hecho, puedes permitir que suceda casi diario.”
MacMillan concibió la serendipia acelerada siguiendo su trabajo doctoral en la Univer-sidad de California-Irvine durante la década de los 90’s, de acuerdo a la publicación de la Universidad de Princeton. Cuando conceptualizó su proyecto reportado recientemente por el grupo de trabajo, MacMillan calculó que si, en un solo día, corría el equivalente de una reacción por día durante tres años –casi 1100 reacciones- las probabilidades favorecían un nuevo descubrimiento, de acuerdo a la publicación. Los investigadores de la Universi-dad de Princeton empezaron a correr reacciones una vez al día utilizando un acelerador de reacción automatizado, de alto rendimiento en el Centro Merck para Catálisis de Princeton.
Una parte clave del proceso fue la aplicación de catálisis fotoredox, una técnica para sintetizar reacciones químicas utilizando una fuente de luz de baja energía, según la pu-blicación de la Universidad. Mac Millan había reportado inicialmente el uso de catálisis fotoredox con organocatálisis en la alquilación asimétrica directa de aldehídos (2). El uso de catálisis fotoredox en la síntesis de compuestos orgánicos es relativamente nuevo en comparación con otras técnicas quimiocatalíticas y amplió los compuestos y reacciones en estudio. Para su último trabajo, MacMillan y su grupo llevaron a cabo este proceso en las moléculas antes de cada ciclo de reacción. En el caso del reciente trabajo de los in-vestigadores, el enfoque fue sobre las aminas bencílicas, importantes en muchos com-puestos farmacéuticos.
“Rápidamente nos dimos cuenta de que cualquier químico de investigación farmacéutica podía tomar inmediatamente estos componentes muy simples y, a través de una reacción que nadie conoce, iniciar el ensamblado de moléculas con un anillo aromático adyacente rápidamente,” dijo MacMillan en la publicación de la universidad. “En lugar de tener que construir estas importantes moléculas tortuosamente, utilizando lotes de diferente química durante un período de días, si no es que de semanas, ahora podemos hacerlo inmediatamente en el espacio de una reacción química en un día,” dijo.
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