Evaluación de la calidad de los medicamentos heredados

• Monitoreo de etapa 3b (para formulaciones consideradas como robustas)
• Monitoreo de etapa 3a que requiere que se recopilen datos adicionales (para determinar la robustez)
• Plan de mejora continua etapa 1.

Este artículo propone un proceso de revisión estructurado independiente para productos heredados, aquellos productos farmacéuticos que son anteriores a la validación de procesos actualizada de la FDA y la guía de calidad por diseño [QbD]. Este enfoque utiliza datos para desarrollar conocimientos sobre la sostenibilidad y los riesgos de los productos. Se centra en la evaluación de variabilidad intra y entre lotes para la uniformidad y otros atributos críticos de calidad (9-10) y se puede aplicar a procesos de fabricación de moléculas pequeñas.

Este proceso de revisión implica una evaluación integral del proceso (es decir, revisión de datos históricos y recopilación de datos del proceso de fabricación de un extremo a otro); monitoreo exhaustivo de procesos y ejercicios que permiten abordar brechas de calidad del ciclo de vida.

Al permitir que se apliquen principios sólidos de ciencia de fabricación farmacéutica, así como análisis de datos, esta evaluación permite que la calidad del producto heredado esté a la par con la de cualquier producto desarrollado mediante la aplicación de enfoques QbD. Pasar por este proceso de evaluación da como resultado un mayor nivel de conocimiento del producto y del proceso, a la vez que reduce sustancialmente el riesgo de falla potencial.

Documentos y métodos
Basado en la guía de validación de procesos de la FDA de 2011 y los lineamientos relevantes de ICH, este método de evaluación requiere el uso de métodos analíticos e interpretativos basados en herramientas estándar de visualización de datos y estadísticas. El enfoque permite que los resultados sean verificados en cualquier momento tanto por el propietario del producto como por el regulador, utilizando herramientas estadísticas estándar. Todos los conjuntos de datos preparados, transpuestos y analizados deben estar sujetos a procedimientos de verificación de datos para asegurar la exactitud e integridad de los datos.

Los documentos requeridos para la evaluación incluyen lo siguiente:

• procedimientos normalizados estándar
• registros maestros de procesos y empaque
• registros de lotes ejecutados para procesos y empaque
• especificaciones vigentes durante el proceso, producto terminado y estabilidad
• métodos de pruebas analíticas y validación de métodos analíticos
• resultados analíticos (en proceso, producto terminado, microbiológicos, estabilidad)
• resultados de la revisión anual de calidad del producto
• reportes de investigación
• retirada de productos
• reporte de alerta de campo
• queja del producto
• documentación de control de cambios
• reportes de estabilidad
• reporte de desarrollo de productos
• reporte de transferencia y escalamiento de tecnología
• expedientes de presentación
• protocolos y reportes de calificación del desempeño de procesos (PPQ, por sus siglas en inglés)
• reportes de calificación de equipos.

La evaluación utiliza estándares regulatorios vigentes para la validación (p. ej., de la FDA, la Agencia Europea de Medicamentos, Health Canada y la Organización Mundial de la Salud). También utiliza herramientas y métodos como el diagrama de Ishikawa de causa y efecto, listas de verificación de fundamentos científicos, árboles de decisiones, así como herramientas analíticas y estadísticas de apoyo como el software Minitab o JMP.

La evaluación se centra en analizar información y conocimientos adquiridos en las tres etapas del ciclo de vida de la validación del proceso: diseño del proceso, calificación del desempeño del proceso y verificación continua del proceso durante la fabricación comercial. Se realiza en las siguientes dos partes:

• La Parte A involucra una revisión integral del cumplimiento regulatorio que se centra únicamente en el cumplimiento de los lineamientos regulatorios asociadas al ciclo de vida, tales como los requisitos de ICH Q8, Q9 y Q10, y las tendencias futuras de la industria, tales como ICH Q12, Q13 (11) y Q14, y cómo funcionan acopladas.
• La Parte B es un estudio de diagnóstico del control del proceso actual (un proceso de evaluación del producto de siete pasos) que da como resultado la determinación de la adecuabilidad de la estrategia de control actual.

Parte A. Revisión de cumplimiento: Apego a la validación de procesos de la FDA y las normas ICH
Una revisión de cumplimiento exhaustiva está diseñada para resumir y confirmar el cumplimiento con la guía de validación de procesos de la FDA e ICH y otras guías emergentes, basadas en la observación y los datos disponibles. El reciente documento ICH Q12 permite el uso de lineamientos de ciclo de vida para una gestión de cambios posterior a la aprobación sin problemas. Por lo tanto, la adherencia a la orientación del ciclo de vida se vuelve más importante para la flexibilidad operativa y el cumplimiento continuo.

La etapa I, evaluación del diseño del proceso, comprende los siguientes pasos:

• determinar el perfil del producto objetivo de calidad y la justificación de los atributos de críticos calidad y los parámetros de proceso críticos (según ICH Q8)
• aplicar herramientas de gestión de riesgos de calidad (según ICH Q9)
• documentar una evaluación de adecuabilidad de equipos de fabricación críticos
• determinar el grado y comprender la variabilidad
• documentar la estrategia de control de productos
• determinar la disponibilidad de ensayos de escalamiento para determinar los efectos de la escala.

La etapa 2, revisión de la calificación del desempeño del proceso, cubre aspectos tales como:

• consideraciones de diseño de una instalación y calificación de servicios y equipos
• validación de métodos analíticos por QbD analítica (ICH Q 14)
• utilización de datos acumulativos de todos los estudios relevantes para establecer las condiciones de fabricación de PPQ
• número de lotes y muestras para proporcionar suficiente confianza estadística
• aplicación de indicadores de desempeño de procesos estadísticos
• justificación clara y documentada para que el proceso de fabricación se encuentre en un estado de control.

La etapa 3, verificación continua del proceso del producto, incluye lo siguiente:

• El monitoreo y muestreo continuo de los parámetros críticos del proceso y los atributos de calidad está al nivel establecido durante la etapa de calificación del proceso hasta que se disponga de datos suficientes.
• Existe un programa continuo para recolectar y analizar productos y procesar datos, detectando desviaciones no planificadas del proceso.
• El plan de recopilación de datos y los métodos estadísticos para determinar la estabilidad y capacidad del proceso son adecuados para identificar la variabilidad en el proceso para señalar posibles mejoras del proceso.
• Se llevan a cabo revisiones de fallas, no conformidades y tendencias durante la fabricación comercial.

Parte B. Revisión de la estrategia de control: La evaluación de siete pasos de productos heredados
Los siete pasos involucrados en la Parte B son los siguientes:

Identificar fuentes de variabilidad (Paso 1). La variabilidad es causada por factores contribuyentes asociados con materiales, métodos, máquinas, medidas, mano de obra y la madre naturaleza (12). En la fabricación de productos farmacéuticos, esto se relaciona con los atributos del material, la formulación y los parámetros de procesamiento asociados, incluyendo factores de ampliación, equipos de procesamiento, métodos de prueba, personal e instalaciones/servicios (Figura 1). La variabilidad general de atributos críticos de calidad (CQA, por sus siglas en inglés) es una función de la variabilidad de los componentes individuales.

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