GRC, gestión del conocimiento y la importancia de la ICH Q9(R1)

Cuando se introdujo la ICH Q9, había casos limitados de utilización de GRC en la industria farmacéutica, y estos casos eran algo restringidos y no abarcaban los beneficios integrales que la GRC podía ofrecer. La guía ICH Q9 introdujo un enfoque sistemático para la GRC, y tenía como objetivo facilitar una toma de decisiones basada en riesgos más efectiva y consistente tanto por parte de los reguladores como de la industria, en relación con la calidad de los fármacos y los productos farmacéuticos a lo largo del ciclo de vida del producto.

Si bien hubo preocupaciones iniciales de la industria de que la implementación de la ICH Q9 podría resultar en mayores expectativas y demandas regulatorias, yendo más allá de los requisitos existentes, esto resultó ser en general infundado. Sin embargo, en los años posteriores a la publicación de la ICH Q9, los principios y conceptos de la GRC se integraron en los requisitos de BPF. La ICH Q9 tenía como objetivo inculcar disciplina en la gestión de riesgos por parte de la industria y sus reguladores, haciendo hincapié en dos principios cruciales (1):

• La evaluación de los riesgos para la calidad debe basarse en conocimiento científico y, en última instancia, vincularse con la protección del paciente
• El nivel de esfuerzo, formalidad y documentación del proceso de GRC debe ser proporcional al nivel de riesgo.

En este punto, es útil considerar la interrelación entre riesgos y conocimiento, y entre gestión de riesgos de calidad y gestión del conocimiento (GC), y la ICH Q10 Sistema de Calidad Farmacéutica (SCF), publicada en 2008, cobra importancia en este sentido. La ICH Q10 posicionó la GRC y la GC como dos facilitadores clave de un sistema de calidad farmacéutica eficaz, y presentó un modelo integral de sistema de calidad que respalda el desarrollo y la fabricación de productos a lo largo del ciclo de vida (2). La ICH Q10 fue más que un simple modelo para un SCF; también ofreció una visión de las oportunidades potenciales para la industria cuando se demostró un SCF eficaz. Entre ellas se encuentran las oportunidades que ofrecen los reguladores al utilizar enfoques más basados en riesgos en lo que respecta a las inspecciones y evaluaciones de productos, lo que facilita enfoques más innovadores para la validación de procesos y la liberación en tiempo real, así como la optimización de los procesos de cambio posteriores a la aprobación basados en ciencia y en riesgos para maximizar los beneficios derivados de la innovación y la mejora continua.

Todas estas oportunidades, a las que generalmente se hace referencia como “flexibilidad regulatoria”, se pueden vincular con la norma ICH Q9 que, en 2005, afirmó: “Una gestión eficaz de riesgos de calidad puede facilitar decisiones mejores y más informadas, puede proporcionar a los reguladores una mayor seguridad de la capacidad de una empresa para hacer frente a los riesgos potenciales y puede afectar de forma beneficiosa el alcance y el nivel de vigilancia regulatoria directa” (1).

En este artículo, los autores reflexionan sobre los últimos 15 años de experiencia en la aplicación de GRC y GC en el entorno de BPF farmacéuticas y consideran el impacto que han tenido realmente estos dos facilitadores. Este documento se centra en los siguientes aspectos:

• La ICH Q10 posicionó a la GRC y a la GC como facilitadores del SCF, donde proporcionarían los medios para la toma de decisiones basadas en ciencia y en riesgos relacionadas con la calidad del producto.
• La ICH Q10 estableció tres objetivos principales de su modelo de SCF: lograr la realización del producto, establecer un estado de control y facilitar la mejora continua.

Evolución de la GRC y la GC en las BPF y las guías oficiales. Desde su publicación, la ICH Q9 se ha convertido en una guía de relevancia fundamental en la fabricación farmacéutica y dio lugar a muchas actualizaciones de guías y requisitos de BPF en varias regiones para incorporar los principios y conceptos de la GRC en la fabricación de medicamentos. En la Unión Europea (UE), por ejemplo, el primer capítulo de la Guía de BPF de la UE, Gestión de Calidad, se revisó en 2008 para incorporar explícitamente los principios de GRC de la ICH Q9, y en los años siguientes se realizaron muchas otras actualizaciones a las BPF de la UE, que incorporaron la GRC y los enfoques basados en riesgos en prácticamente todos los aspectos de las BPF (3). La publicación en 2018 de una guía completa de BPF para la fabricación de medicamentos de terapia avanzada y las revisiones realizadas al Anexo 1 de la guía de BPF de la UE en relación con la fabricación de productos medicinales estériles, que entraron en vigor en agosto de 2023, ilustran hasta qué punto se confía en la GRC para respaldar la fabricación de medicamentos de alta calidad (4,5).

Las flexibilidades regulatorias desarrolladas por la red regulatoria de la UE en respuesta a la pandemia de COVID-19 se basaron firmemente en la aplicación de la GRC...

Y no era solo la industria la que debía aplicar los principios y conceptos de la GRC; los reguladores también desarrollaron y adoptaron enfoques, metodologías y herramientas basados en riesgos para su propio trabajo, tales como, por ejemplo, en la planificación de inspecciones de BPF. Un ejemplo de esto es la publicación en 2012 por parte del Esquema de Cooperación de Inspección Farmacéutica (PIC/S, por sus siglas en inglés) de su herramienta de planificación basada en riesgos para las inspecciones de BPF, que se basó directamente en la orientación de GRC en la ICH Q9, y que posteriormente fue adoptada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) y el marco regulatorio de BPF de la UE para la planificación de inspecciones de BPF en la UE (6).

La pandemia de COVID-19 ilustró aún más la importancia de la GRC, cuando se hizo necesario desarrollar enfoques regulatorios y expectativas más flexibles para respaldar la fabricación y liberación continuas de medicamentos y sustancias activas en un momento de interrupción de la cadena de suministro y desafíos de fabricación sin precedentes. Las flexibilidades regulatorias desarrolladas por la red regulatoria de la UE en respuesta a la pandemia de COVID-19 se basaron firmemente en la aplicación de la GRC, como lo ilustra el documento “Preguntas y respuestas sobre expectativas regulatorias para productos medicinales de uso humano durante la pandemia de COVID-19”, publicado por la Comisión Europea, los jefes de las agencias de medicamentos y la EMA el 10 de abril de 2020 y actualizado el 17 de abril y el 29 de mayo de 2020 (7). Paralelamente a estas iniciativas de los reguladores, la industria y las organizaciones lideradas por la industria (por ejemplo, la Asociación de Medicamentos Parenterales [PDA, por sus siglas en inglés] y la Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica [ISPE, por sus siglas en inglés]) han producido una gran cantidad de reportes técnicos y guías muy centrados en la GRC (8,9).

De los puntos anteriores se desprende claramente que la GRC se integró en gran medida en la fabricación de medicamentos y en el marco regulatorio asociado desde la publicación de la ICH Q9 en 2005. Pero ha sido una historia algo diferente en relación con la GC. Si bien, como se señaló anteriormente, la ICH Q10 posicionó a la GC como un facilitador clave para un SCF efectivo, junto con la GRC, la incorporación de conceptos e iniciativas relacionados con la GC en el marco regulatorio para la fabricación de medicamentos ha quedado significativamente rezagada con respecto a la GRC. Esto se ilustra por el hecho de que significativamente menos revisiones y guías de BPF se centraron en la GC. Aparte de las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2011 sobre la transferencia de tecnología en la fabricación farmacéutica y la guía de la OMS de 2013 sobre GRC, las cuales sí destacaron la importancia de la GC, ha habido relativamente pocas revisiones de guías de BPF o nuevas guías publicadas que prestaran una atención significativa a la GC (10,11). En la UE, la revisión de 2013 del Capítulo 1 de la guía de BPF de la UE para incorporar algunos de los conceptos de la ICH Q10 hizo referencia a la GC, al igual que la revisión de 2015 del Anexo 15 de BPF de la UE (Calificación y Validación) y la revisión de 2018 del Anexo 17 de BPF de la UE (Pruebas de Liberación en Tiempo Real y Liberación Paramétrica) (3,12,13), pero el grado de atención dedicado a GC en esas y otras publicaciones fue relativamente ligero, especialmente en comparación con la atención que se le dio a GRC en esas y otras publicaciones.

Afortunadamente, la revisión de la ICH Q9 en 2023 debería servir para restablecer las cosas, porque enfatiza fuertemente el papel que el conocimiento y la GC tienen en la gestión de riesgos. En su sección de Introducción, afirma que “la GRC es parte de la construcción de conocimiento y la comprensión de los escenarios de riesgos, de modo que se pueda decidir sobre el control de riesgos apropiado para usarse durante la fase de fabricación comercial” (14). Y en este contexto, afirma que “el conocimiento se utiliza para tomar decisiones informadas basadas en riesgos, desencadenar reevaluaciones y estimular mejoras continuas”. La sección de la guía revisada sobre formalidad en la GRC establece que la incertidumbre se puede reducir “a través de una gestión eficaz del conocimiento, que permite que la información acumulada y nueva (tanto interna como externa) se utilice para soportar decisiones basadas en riesgos a lo largo del ciclo de vida del producto”. La sección sobre la toma de decisiones basada en riesgos se refiere a cómo “toda toma de decisiones se basa en el uso del conocimiento”, y los enfoques de la toma de decisiones basada en riesgos que se describen en la guía son beneficiosos, “porque abordan la incertidumbre mediante el uso del conocimiento, facilitando la toma de decisiones informadas por parte de los reguladores y la industria farmacéutica en múltiples áreas” (14).

La guía también hace otras referencias a la GC, tal como en el Capítulo 6 en relación con los riesgos de disponibilidad de productos, donde afirma que el sistema de calidad farmacéutica “utiliza la gestión de riesgos de calidad y la gestión del conocimiento para proporcionar un sistema de alerta temprana que soporte supervisión y respuesta efectivas a los riesgos de calidad/fabricación en evolución de la empresa farmacéutica o sus socios externos” (14).

La GRC y la GC no han sido fáciles
La GRC ha sido una materia algo difícil de dominar, y mucho menos de desarrollar altos niveles de competencia. La evaluación de riesgos se basa principalmente en la estimación de probabilidad, lo que exige datos fiables y conocimientos profundos. Pero estimar probabilidades puede ser desafiante. No solo puede haber un déficit de datos en los que basar estimaciones confiables, sino que las investigaciones indican que los sesgos cognitivos pueden alterar significativamente nuestros juicios sobre las probabilidades (15-19), incluso en el contexto de que haya datos confiables disponibles. También está el problema de la percepción de las partes interesadas; como afirma la ICHQ9, “lograr una comprensión compartida de la aplicación de la gestión de riesgos entre las diversas partes interesadas es difícil porque cada una de ellas puede percibir diferentes daños potenciales, asignar una probabilidad diferente a la ocurrencia de cada daño y atribuir diferentes gravedades a cada daño” (1). Incluso dentro de un mismo sitio, las personas pueden percibir daños y peligros de manera bastante diferente (20). Esta discrepancia no solo puede influir en cómo se evalúan los riesgos, sino que también puede influir en qué riesgos reciben prioridad en el proceso de gestión y cuáles no. Además de estos problemas, la subjetividad en los resultados de la evaluación de riesgos también puede surgir a través del uso de las herramientas y métodos que se emplean hoy en día, incluidos sus métodos de puntuación de riesgos, y muy a menudo, esas herramientas y métodos tienen pocos elementos de diseño significativos, si es que tienen alguno, que sirvan para controlar la subjetividad (21).

Si bien es fácil de entender intuitivamente, cuando uno comienza a trabajar en cómo hacer realmente GC dentro de organizaciones complejas, el problema se vuelve bastante desafiante.

La gestión del conocimiento ha demostrado ser aún más difícil de dominar. El reconocimiento formal a través de la ICH Q10 en 2008 de la GC como un facilitador crucial de un SCF efectivo, junto con la GRC, fue un avance importante, pero el papel de la GC en la fabricación de medicamentos probablemente no se desarrolló lo suficiente en los años posteriores, especialmente en la orientación regulatoria (como se ilustró anteriormente en este artículo), y esto ha llevado a la situación actual en la que la GC sigue siendo un concepto algo elusivo y sub-desarrollado en el entorno de BPF (2).

Si bien es fácil de entender intuitivamente, cuando uno comienza a trabajar en cómo hacer realmente GC dentro de organizaciones complejas, el problema se vuelve bastante desafiante. Para muchos de nosotros, el tema de la GC puede ser bastante nebuloso. ¿Qué es exactamente la GC? ¿Cuáles son sus herramientas? ¿Cómo se mide su eficacia? ¿Cómo podemos demostrar su valor agregado? ¿Dónde debería ubicarse dentro de los SCFs de las empresas farmacéuticas?

A pesar de estos problemas, en los últimos 10 años aproximadamente se han llevado a cabo algunas iniciativas académicas y de la industria importantes en materia de GC que han vuelto a centrar la atención en la GC y se han logrado avances. Algunos ejemplos incluyen el trabajo de investigación publicado por el Equipo de Ciencia Regulatoria Farmacéutica de la Universidad Tecnológica de Dublín (Irlanda), así como la Guía de Buenas Prácticas de GC de 2021 de la ISPE (22-24). También cabe destacar que tanto la guía ICH Q10 de 2008 como la guía ICH Q12 de 2019 sobre gestión del ciclo de vida describieron las expectativas de que las organizaciones manejen de forma proactiva el conocimiento de los productos y procesos, haciendo hincapié en el potencial de una supervisión regulatoria más ágil y eficaz, como se ve en las posibles flexibilidades regulatorias relacionadas con la gestión de cambios post-aprobación que se analizan en la ICH Q12 (25).

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