Entrega de fármacos pulmonares - Ingeniería de partículas para terapéuticos inhalados

Otro factor clave ha sido el desarrollo en la entrega de macromoléculas, agregó Peter Villax, vicepresidente de Hovione. ”Aunque los pulmones son altamente permeables a las moléculas pequeñas, los péptidos terapéuticos y las proteínas (que serían desactivadas o son demasiado grandes para la absorción vía la ruta oral) también son extensamente absorbidas de los pulmones. Esta ventaja se tiene para la entrega de moléculas que previamente sólo eran administradas vía la ruta parenteral, tales como las vacunas y la terapia génica.”

Los tres tipos de dispositivos usados para la entrega de fármacos pulmonares incluyen nebulizadores, inhaladores presurizados para dosis medidas (pMDIs) e inhaladores para polvo seco (DPIs), explicó Peter York, jefe científico y Lyn Daintree, directora de desarrollo, ambos en CrystecPharma. “Si bien la nebulización se usa en casos donde los pMDIs y los PDIs no son apropiados, tales como para el tratamiento de niños pequeños o pacientes enfermos, o en casos severos de enfermedad respiratoria, los pMDIs y los DPIs ofrecen ventajas distintas para los pacientes, para quienes prescriben y para los fabricantes.”

“Los pacientes desean mucho más que los pongan con un producto de inhalación que con un producto inyectable, especialmente cuando se auto-administra. Por esta razón, podemos esperar que el cumplimiento del paciente sea mejor,” dijo Bill Schachtner, director asociado, director asociado de Small Molecule and Inhalation Product Testing Services (Servicios de Análisis de Pequeñas Moléculas y Productos Inhalados) PPD. “Además, a diferencia de los productos inyectables, los productos de pMDI y DPI no requieren manufactura estéril o almacenamiento de cadena de frío. En contraste con los productos inyectables, los cuales con frecuencia están limitados en la capacidad para proveer múltiples dosis debido a problemas de esterilidad, los pMDIs y los DPIs están por lo general diseñados como productos multidosis.”

Para adquirir más conocimiento dentro del papel de la ingeniería de partículas en la formulación de terapéuticos inhalados, Pharmaceutical Technology habló con Daintree y York (ambos referidos como CrystecPharma de aquí en adelante); Andrade, Neves, Villax, Winters (referidos colectivamente como Hovione), y Schachtner en una mesa redonda de discusión.

PharmTech: ¿Qué factores controlan la entrega de fármacos a los pulmones?

Hovione: La entrega de fármacos inhalados es diferente de otros tipos de administración porque además de los factores biológicos, la función del inhalador y su interacción tanto con el paciente como con la dosis del fármaco es clave para la entrega con éxito.

La fisiología de los pulmones está diseñada para mantener las partículas fuera del cuerpo. La entrega de fármacos pulmonares debe, por lo tanto, superar estas barreras. El epitelio del sistema respiratorio varía en espesor y en la correspondiente permeabilidad, desde la tráquea comparativamente gruesa a los alvéolos, más permeables. Las moléculas hidrofóbicas pueden ser absorbidas a través de la vía transcelular de la bicapa de lípidos alrededor de las células. Las moléculas más hidrofílicas están sujetas a absorción paracelular a través de los poros acuosos en las cerradas uniones intercelulares. Algunas moléculas también están sujetas a un mecanismo de transporte activo. El perfil de absorción de una molécula inhalada es la culminación de todas estas rutas de absorción.

En términos de la tecnología, la entrega de fármacos pulmonares está determinada por la naturaleza del API, la formulación, el dispositivo y su desempeño funcional en la aerosolización. Una característica importante de los fármacos inhalados es el tamaño de partícula de los componentes de la dosis, particularmente de la molécula activa. Las partículas que son demasiado grandes no alcanzarán el tejido profundo del pulmón mientras que las partículas que son demasiado pequeñas corren el riesgo de ser exhaladas.

En términos simples, las partículas entre 1 y 5 micras serán depositadas en los pulmones. Pueden usarse algunas tecnologías de reducción de tamaño de partículas y de ingeniería de partículas (p.ej., molido con chorro de aire, secado por aspersión y pulido húmedo) para generar partículas con tamaños de partícula aerodinámicos dentro de este rango. El problema es que las partículas muy pequeñas tienen fuertes fuerzas cohesivas y adhesivas y por lo tanto, tienden a formar aglomerados, los cuales necesitan ser dispersados para la entrega efectiva. Como las partículas son formuladas con frecuencia con lactosa más gruesa, también necesitan separarse de estas partículas acarreadoras para depositarse correctamente en el pulmón.

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