Avances en la entrega de fármacos de liberación controlada

Retos de la formulación
PharmTech: ¿Cuáles ve como los tres desafíos más importantes en el desarrollo de formulaciones de LC?

Wald (Bend Research): Los tres principales desafíos en el desarrollo de formulaciones de LC incluyen: la intersección de las expectativas del mercado para la dosificación una vez al día y la prevalencia de menor solubilidad, compuestos en mayores dosis para el desarrollo de productos orales de LC sólidos; el desarrollo de formas farmacéuticas de LC que impartan resistencia al abuso; y la necesidad cada vez mayor de formas farmacéuticas de LC pediátricas.

Muchos compuestos no tienen suficiente absorción en el colon para las formulaciones convencionales de LC. Las tecnologías de absorción como las nanopartículas, los fármacos amorfos y las tecnologías de formulación con lípidos son necesarias para proveer suficiente fuerza conductora para la adecuada absorción, especialmente en la parte más baja del tracto gastrointestinal (GI). Estas tecnologías de absorción han madurado durante las últimas dos décadas para las formas farmacéuticas de liberación inmediata (LI), pero se requiere investigación sustancial para acoplarlas con las tecnologías de proceso necesarias para las cápsulas y tabletas de LC. Esta investigación requiere una comprensión fundamental de la absorción in vivo y de la biotransformación utilizando las formulaciones de ‘alta energía’, así como una comprensión de los fundamentos de la ingeniería de proceso requeridos para la manufactura con cápsulas (p.ej., basada en lípidos y/o multipartículas), tabletas (p.ej., basadas en matriz de gel, osmótica o multipartículas comprimidas); y sobres u otras presentaciones sólidas orales a granel. Un desafío adicional del acoplamiento que haga posible las tecnologías de LC es alcanzando una adecuada carga del fármaco y el tamaño deseado de la forma farmacéutica. Es por lo tanto deseable el uso de tecnologías que hacen posible la absorción y que también tienen propiedades intrínsecas de liberación modificada. Dos ejemplos incluyen el uso de dispersiones sólidas amorfas utilizando polímeros entéricos o de liberación controlada y sistemas basados en lípidos -los cuales ambos pueden ser usados en formas de dosificación monolítica o multiparticulada.

El segundo desafío involucra el desarrollo de formas farmacéuticas de LC que impartan resistencia al abuso, un requerimiento cada vez más importante y legislado para opioides y otras sustancias controladas. El diseño de un enfoque efectivo para impedir el abuso requiere de la comprensión del enfoque típico que puede usar un abusador para extraer el fármaco inapropiadamente. Los enfoques han sido novedosos y varían grandemente utilizando estrategias físicas, químicas y farmacológicas. Los científicos de la formulación y los proveedores de soluciones para las formas farmacéuticas han ideado un arreglo de estrategias que facilite el cumplimiento de perfiles farmacocinéticos objetivo proporcionando mientras tanto resistencia al abuso (p.ej., excipientes cerosos, modificadores de punto de fusión alto y de viscosidad, y otros).

El tercer desafío gira alrededor de la urgente y cada vez mayor necesidad de formas farmacéuticas de LC pediátricas. Esto es un desafío porque pocos excipientes se consideran aceptables para uso pediátrico por las agencias regulatorias y/o tienen precedencia de uso para formulaciones pediátricas que para formulaciones para adultos. Las formas farmacéuticas para infantes y niños muy pequeños son especialmente desafiantes porque estos pacientes no pueden tragar una cápsula o tableta sólida, y/o el problema del vaciado es de importancia crucial. En estas situaciones, se prefieren los sobres, los trocitos para espolvorear y otros intermediarios de formas farmacéuticas suspendibles, aunque deben superarse las restricciones de textura y sabor. Generalmente, los multiparticulados (p.ej., microcomprimidos de 100 a 300 µm, o multiparticulados de lípidos recubiertos o sin recubrir) ofrecen el camino más viable cuando se diseñan apropiadamente para la población blanco de pacientes. No obstante, los desafíos siguen siendo altos para el diseño de formulaciones pediátricas que cumplan los perfiles farmacocinéticos objetivo, lo que ha llevado a nuestro desarrollo de una plataforma multiparticulada que incluye esquemas de esferas con capas múltiples, mini-tabletas, multiparticulados de lípidos y cápsulas especializadas para la entrega.

Rajabi-Siahboomi (Colorcon): El mayor desafío para el desarrollo de formulaciones de LC está en el área de la biofarmacéutica, en otras palabras, estableciendo los perfiles de liberación deseados para nuevas entidades químicas y para genéricos, que emparejen el perfil de liberación del originador in vivo (es decir., bioequivalencia). Uno de los otros desafíos para las formas farmacéuticas de LC es el manejo de riesgo de la descarga de la dosis bajo diferentes condiciones del tracto GI. La mayoría de las formulaciones de LC contienen una mayor concentración del fármaco dentro de la forma farmacéutica en comparación con una sola dosis de una formulación de LI; el riesgo de descarga de la dosis de las formas farmacéuticas de LC es, por lo tanto, mayor. Es responsabilidad de los formuladores y de los fabricantes de fármacos que tengan un profundo conocimiento de los riesgos potenciales involucrados y que tengan estrategias para minimizarlos.

El mantenimiento de la calidad y consistencia de las formas farmacéuticas de LC de lote a lote durante la manufactura también es clave. Este puede ser un desafío crítico para las compañías de genéricos, en donde las presiones competitivas pueden llevar al uso de materias primas de menor grado (menor costo), lo que podría dar como resultado problemas de calidad y variabilidad de lote a lote de los productos farmacéuticos de LC. Colorcon, a través de la Alianza de Liberación Controlada con Dow Pharma y Food Solutions, ayuda a los fabricantes a optimizar su proceso y minimizar cualquier riesgo, llevando a resultados pronosticables y mayor eficiencia en la manufactura. Ha habido un enfoque específico en las iniciativas de calidad por diseño (QbD) para el diseño robusto de productos y procesos de manufactura de matrices hidrofílicas, dado que éstas son todavía las formas farmacéuticas más ampliamente comercializadas para productos de LC.

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