Busca
Liofilización de formulaciones de proteína
Un vistazo de cerca a los desafíos comunes y las consideraciones clave cuando se desarrolla un ciclo de liofilizado para los productos farmacéuticos de proteína.
PRIMERA PLANA: QBD EN LA LIOFILIZACIÓN
Adeline Siew, PhD
Un vistazo de cerca a los desafíos comunes y las consideraciones clave cuando se desarrolla un ciclo de liofilizado para los productos farmacéuticos de proteína.
La liofilización, o el secado por congelamiento, se utiliza con frecuencia para incrementar la estabilidad y la vida de anaquel de los productos farmacéuticos. Aunque se prefieren en general las formulaciones líquidas para terapéuticos de proteína inyectable (en términos de conveniencia para el usuario final y facilidad de preparación para el fabricante), esta forma no es siembre factible dada la susceptibilidad de las proteínas a la desnaturalización y agregación bajo tensiones tales como el calentamiento, congelamiento, cambios de pH y agitación, todas las cuales podrían resultar en la pérdida de la actividad biológica (1). Además, el agua es mediadora de la hidrólisis y la deamidación; estas reacciones así como otras vías de degradación química, tales como la oxidación, se aceleran bajo condiciones acuosas, haciendo inadecuada la formulación para el almacenamiento a largo plazo (1).
La liofilización generalmente resulta en perfiles de estabilidad mejorados. “Los productos de proteína que han sido secados por congelamiento son más estables que las formulaciones líquidas,” observa James Searles, director de desarrollo farmacéutico en Hospira One 2 One, un CMO con experiencia en la manufactura de parenterales. Otra ventaja es que la distribución es menos complicada porque los problemas de la cadena fría se mitigan y el estrés vibracional durante el embarque se minimiza (2). Adicionalmente, la contaminación debida a extraíbles y lixiviables del contenedor-cierre también es menor y no es un problema para los productos liofilizados porque la formulación sólo está en contacto con el cierre por períodos cortos en lugar de la vida de anaquel completa. No obstante, las desventajas de la liofilización, incluyen el prolongado y complejo proceso de manufactura, el mayor costo de producción en general, y la inversión de capital más grande necesaria para la manufactura (2).
El objetivo fundamental de la liofilización es impartir características deseables en el producto, como la estabilidad a largo plazo, el corto tiempo para la reconstitución, el mantenimiento de las características de la formulación líquida original con la reconstitución (p.ej., las propiedades de la solución, la isotonicidad, las estructuras de conformación de las proteínas, y la distribución del tamaño de partícula para las suspensiones), y la elegante apariencia de la torta (3). No obstante, desarrollar un ciclo de secado por congelamiento para formulaciones de proteína tiene sus retos.
“Dado su mayor tamaño y la importancia de las estructuras de orden superior para su función, las proteínas requieren un intenso enfoque analítico,” explica Searles. “Adicionalmente, aunque las velocidades de reacción de degradación de las moléculas pequeñas pueden con frecuencia ser medidas utilizando temperaturas de incubación más elevadas durante tiempos más cortos, muchos mecanismos de daño a la proteína no pueden simularse de esta manera, y, por lo tanto, requerirían largos estudios de estabilidad antes de que uno tenga la confianza en la formulación dada.”
La importancia de la estabilidad
La principal consideración en la liofilización de las formulaciones de proteína es la estabilidad a largo plazo, la cual está relacionada al contenido de agua, dice Enric Jo, director y gerente de planta de Reig Jofre, un grupo de desarrollo y manufactura Europeo que sirve al mercado farmacéutico. “Para fármacos de pequeña molécula, es posible en la mayoría de los casos formularlas sin excipientes, o sólo agregar un agente que provea volumen o un modificador del pH, para obtener una formulación líquida que sea lo suficientemente estable para resistir la duración necesaria que tiene que pasar antes de ser secada por congelamiento. El contenido de humedad en los productos habitualmente es suficientemente bajo para asegurar que la formulación permanezca estable durante períodos prolongados.”
Más artículos SOBRE ESTE TEMA
Más artículos de este autor
