Oportunidades con cápsulas de gelatina blanda

Según van den Dries, es cada vez más difícil y complejo desarrollar nuevos compuestos, especialmente con la mayoría de los compuestos principales en la cartera de desarrollo farmacéutico con problemas de solubilidad y biodisponibilidad. "En este caso, una formulación basada en lípidos en una cápsula de gelatina blanda puede proporcionar avances significativos al mejorar la biodisponibilidad de estos compuestos y aumentar la posibilidad de obtener pruebas de concepto para estas moléculas," explica.

"Las capsulas de gelatina blanda siguen siendo la formulación más popular para mejorar la biodisponibilidad, en comparación con otros enfoques de solubilización como secado por aspersión, extrusión por fusión en caliente o reducción del tamaño de partícula," dice van den Dries, destacando que la mayoría de los productos aprobados hasta la fecha son formulaciones basadas en lípidos. "Las cápsulas blandas basadas en formulaciones lipídicas hacen uso de las vías digestivas del cuerpo. Por lo tanto, este enfoque es una ruta bien establecida para mejorar la biodisponibilidad, pero a veces se omite o se considera un riesgo clave en el desarrollo, principalmente debido a las presiones de tiempo y costo en el desarrollo inicial, ya que las empresas no quieren gastar desarrollo temprano cuando la probabilidad de éxito es aún baja. Los formuladores experimentados y la alta gerencia responsable de estos compuestos conocen estos riesgos y las opciones para reducirlos. Sin embargo, dado que no todas las empresas tienen la experiencia interna o los conocimientos técnicos sobre tecnologías de capsulas blandas, aún aparecen programas con formulaciones subóptimas, que podrían haberse mitigado al considerar las formulaciones en capsulas de gelatina blanda al inicio del desarrollo."

También hay otras áreas donde se están considerando formulaciones en cápsulas de gelatina blanda, observa van den Dries. "Por ejemplo, las cápsulas blandas pueden proporcionar una exposición reducida a compuestos muy potentes (ya que no hay polvos que intervengan durante el proceso de fabricación) y una uniformidad mejorada para APIs en dosis bajas en comparación con las tabletas," dice.

Cápsulas de gelatina blanda contra cápsulas de gelatina dura rellenas de líquido
En términos del proceso de fabricación, las cápsulas blandas proporcionan una serie de beneficios sobre las cápsulas de gelatina dura rellenas de líquido. "Las cápsulas de gelatina dura rellenas de líquido se producen a través de un proceso de dos pasos. El primer paso es llenar una de las dos tapas de gelatina dura con líquido y el segundo paso es la unión posterior de estas piezas. Los lotes a pequeña escala se producen usando un tipo de equipo diferente del que se utiliza para hacer lotes a escala comercial," explica van den Dries. "Por el contrario, la producción de cápsulas de gelatina blanda, tanto para lotes a gran escala como a pequeña escala, se puede hacer en el mismo equipo sin necesidad de juntarlas. Esta flexibilidad proporciona ventajas de costo significativas, tanto en el precio unitario como en los costos totales de desarrollo. Además, una formulación en capsulas de gelatina blanda es más versátil. Al cambiar la composición del relleno o el material del gel, puede obtener una formulación masticable y gomosa que hace que el medicamento sea fácil de ingerir para niños o personas que tienen dificultad para deglutir (por ejemplo, ancianos). Con las capsulas de gelatina blanda, también hay oportunidades para crear una formulación de liberación entérica, o incluso una formulación de liberación controlada, disuasoria del abuso. Todas estas formulaciones se pueden producir en el mismo equipo. A nivel mundial, hay más capacidad disponible en la manufactura de cápsulas blandas que la disponible para cápsulas de gelatina dura rellenas de líquido, lo que proporciona más flexibilidad en la cadena de suministro de los productos.

Prueba de resistencia al estallido
Las cápsulas de gelatina blanda son sistemas dinámicos donde las composiciones del relleno y la carcasa, la union de relleno-carcasa y los parámetros del proceso pueden tener una influencia sustancial en la integridad del gel blando, destaca Melanie Bayarri, científica de desarrollo de formulaciones en Patheon, parte de Thermo Fisher Scientific. Ella observa que, con el aumento de los requisitos de calidad, existe la necesidad de que los fabricantes farmacéuticos se concentren en tomar decisiones inteligentes al principio del programa de desarrollo. "La prueba de resistencia al estallido es una técnica importante para respaldar las elecciones de formulación y proceso a lo largo de todo el desarrollo del producto Softgel. Es un método establecido para evaluar la robustez de las cápsulas blandas," dice.

"Se realiza con un probador de capsulas de gelatina blanda Dr. Schleuniger Pharmatron 400 N modelo 6D (SG). El aparato es similar a un probador de tabletas y cumple con las especificaciones establecidas en la Farmacopea Europea, Capítulo 2.9.8 y el Capítulo General <1217> de la Farmacopea de los Estados Unidos. Es fácil de operar," explica Bayarri. "Una muestra de capsula de gelatina blanda se coloca individualmente entre dos abrazaderas que la comprimen a una velocidad fija de 2.5 mm/segundo hasta que estalla la muestra o hasta la fuerza máxima de 400 N. Se registra la fuerza (en N) requerida para estallar la muestra y en caso la cápsula de gelatina blanda no estalle, el resultado se señala como >400N," dice ella.

"La evaluación de la resistencia de las cápsulas de gelatina blanda no solo se basa en la cantidad de explosiones y la fuerza soportada antes de la explosión, sino también en la flexibilidad relativa de la carcasa ya que el aparato registra el diámetro (mm) de las cápsulas blandas antes de la compresión y a la máxima compresión," Destaca Bayarri. "Usando esta prueba, podemos evaluar la influencia de los parámetros críticos sobre la robustez de la cápsula blanda relacionada con el diseño de la formulación (por ejemplo, formulación de relleno, formulación de gel, interacción de relleno), diseño de proceso (por ejemplo, diseño de matriz, grosor de cinta, dureza y tiempo de secado) y temperatura de almacenamiento."

"Durante el desarrollo del producto, evaluamos la robustez de la cápsula de gelatina blanda utilizando la prueba de resistencia al estallido y hemos podido establecer una buena correlación entre los resultados de la prueba de resistencia al estallido y el desempeño del producto," dice Bayarri. Según ella, los datos generados se utilizan para apoyar la selección de:

• Formulación de carcasa adecuada para un producto en particular.
• Los parámetros de proceso más adecuados, como el diseño del troquel, para una combinación específica de relleno y cubierta
• El rango óptimo deseado de dureza del producto, equilibrando la actividad del agua (relacionada con la seguridad microbiológica) con la dureza y el tiempo de secado que impactan en la robustez de la carcasa.

"La prueba de resistencia al estallido es útil para establecer parámetros de formulación y de proceso que no solo garanticen un rendimiento óptimo del producto durante la vida útil, sino que también que garanticen que el producto resistirá las tensiones físicas que pueden ocurrir durante las actividades de empaque y transporte," resume Bayarri.

Jill Wechsler es la editora en Washington de Pharmaceutical Technology, 7715 Rocton Ave., Chevy Chase, MD 20815, jillwechster7@gmail.com.

Referencias
1. EDQM, Ph. Eur., Chapter 2.9.8 (EDQM, Strasbourg, France, 2016). p. 313.
2. USP, USP General Chapter <1217> USP32–NF27 (US Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 2007), p. 726. PT

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