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Evaluación de estrategias para el mejoramiento de la absorción oral
Los científicos de la formulación atacan los desafíos para mejorar la absorción de fármacos a través de la membrana gastrointestinal.
Reporte Especial: Entrega de Fármacos
Adeline Siew, PhD
Los científicos de la formulación atacan los desafíos para mejorar la absorción de fármacos a través de la membrana gastrointestinal.
Los científicos de la formulación encargados del desarrollo de formulaciones orales con frecuencia se enfrentan a muchos desafíos tales como la inestabilidad del fármaco en los ambientes ácidos y alcalinos del tracto gastrointestinal (GI) y las variaciones de absorción no satisfactoria de los compuestos con escasas propiedades fisicoquímicas tales como baja solubilidad o baja permeabilidad.
La función primaria del tracto GI es digerir y absorber los nutrientes y el agua impidiendo al mismo tiempo la entrada de contenido luminal potencialmente nocivo como patógenos dañinos y toxinas. Esta función se logra por el establecimiento de barreras intestinales formadas por una lámina continua de células epiteliales columnares polarizadas que separan el entorno luminal externo del entorno interno del cuerpo y que exhiben absorción selectiva (1-3). Las formulaciones orales deben, por lo tanto, ser capaces de soportar el hostil ambiente ácido del estómago y la alta actividad enzimática en el intestino delgado, esquivando la barrera epitelial intestinal, inherentemente impermeable, y las capacidades de unión de la mucosa residente y el contenido luminal, escapar del sistema de eflujo que bombea sustancias de regreso al lumen, y evadir el metabolismo de primer paso del hígado (3). Pharmaceutical Technology habló con Anshul Gupte, PhD, científico de formulación senior y Michael DeHart, PhD, científico de desarrollo de CDMO Metrics, acerca de las estrategias usadas para mejorar la absorción oral y los desafíos en el desarrollo de formulaciones orales para fármacos poco permeables.
PharmTech: ¿Qué factores influyen la absorción de los fármacos en el tracto GI?
Metrics: Las características del fármaco que influyen la absorción incluyen tamaño de partícula, solubilidad, lipofilicidad, estabilidad, estado de ionización (pKa) y polimorfismo. Algunas veces estas características actúan unas contra otras para mejorar la absorción. Por ejemplo, un fármaco que es más lipofílico puede incrementar la permeabilidad, pero puede resultar en solubilidad más baja, reduciendo por lo tanto la absorción general. Para superar las deficiencias de absorción debidas a las propiedades del fármaco, la forma farmacéutica puede ayudar a mejorar la absorción alterando el tiempo para la disolución y desintegración, incrementando el tiempo de residencia en el intestino y proporcionando una liberación retardada en el intestino inferior en lugar de que sea en el estómago.
La absorción del fármaco a través del tracto GI está gobernada ya sea por una difusión pasiva simple o por el transporte activo con la ayuda de transportadores localizados en el tracto GI. Para la mayoría de los fármacos, la difusión pasiva es el modo de transporte. La cantidad de fármaco absorbido está dictada por el gradiente creado a través de las membranas en el estómago y el intestino delgado así como por la estructura química de la propia molécula del fármaco como es el tamaño y grado de ionización. El tamaño y la absorción generalmente tienen una relación inversa. La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles, por lo tanto, el pH del estómago y del tracto intestinal afectan el grado de ionización del fármaco, lo cual afecta directamente la solubilidad del fármaco en el tracto GI. El estómago tiene un pH de entre 1 y 2 mientras que el intestino tiene un pH en el rango de 4 a 8. Con este ambiente, el intestino provee un amplio rango de pH para que los fármacos existan en su estado ionizado, lo cual incrementa su solubilidad en comparación con el estado no ionizado, más soluble en lípidos.
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