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May / Jun 2014 . vol. 12 / núm. 2
Biología sintética - la siguiente frontera en química quiral para la síntesis de APIs
La disponibilidad comercial de una diversidad cada vez mayor de enzimas, ha llevado al uso creciente de biocatalizadores para la síntesis de APIs.
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS
Cynthia A. Challener
La disponibilidad comercial de una diversidad cada vez mayor de enzimas, ha llevado al uso creciente de biocatalizadores para la síntesis de APIs.
La complejidad de los fármacos tanto de pequeña molécula como de gran molécula se está incrementando conforme las compañías farmacéuticas buscan terapéuticos con nuevos mecanismos de acción. En los terapéuticos de pequeña molécula, la complejidad cada vez mayor con frecuencia se traduce a números mayores de estereocentros. Como sólo debe producirse con alta pureza el isómero de un fármaco quiral que muestre actividad, se ha invertido mucho esfuerzo durante los 20 a 30 años pasados en el desarrollo de herramientas para la síntesis asimétrica de intermedios farmacéuticos. La resolución clásica y otros métodos para la separación de isómeros, incluyendo la cromatografía quiral a gran escala y los quimiocatalizadores avanzados que median una amplia variedad de transformaciones enantioselectivas y permiten una síntesis más rápida y eficiente de complejos intermedios farmacéuticos y APIs se utilizan ampliamente hoy día. Más recientemente, la tecnología para el desarrollo y la comercialización de un diverso arreglo de enzimas que pueden catalizar reacciones estereoselectivas ha llevado a su uso creciente para la síntesis farmacéutica. Aunque los avances continúan haciéndose en quimiocatálisis, el área de química quiral que genera la mayor expectación es la biología sintética, o el uso de múltiples enzimas en reacciones en un solo recipiente (y finalmente en un solo organismo) para llevar a cabo reacciones secuenciales que resultan en la producción de un intermedio avanzado o incluso de un API.
Aunque no ha habido ningún nuevo gran avance químico o transformación biológica reportada en los años recientes, continúa habiendo mejoras crecientes en las tecnologías existentes. Para la industria farmacéutica, estos avances incluyen mejoras en las capacidades de proceso, tales como la química de flujo, que hace posible la implementación a gran escala de estas tecnologías, de acuerdo a John Caldwell, editor en jefe de Chirality y profesor emérito en la Universidad de Liverpool. Él también señala que el desarrollo de transformaciones quirales efectivas que son “más ecológicas” y proceden en gran escala en agua, usan menores niveles de catalizadores que pueden ser reciclados, requieren temperaturas y presiones más bajas, reducen el número de pasos a través de secuencias en cascada diseñadas cuidadosamente, son más económicas en átomos, y utilizan menos materiales peligrosos, se vuelven importantes en la industria farmacéutica. “Ahora tenemos un montón de elecciones de métodos para obtener intermedios farmacéuticos con enantioselectividades extremadamente elevadas en el rango de 99.9%, y parte del desafío es ahora seleccionar el mejor método para un API dado,” señala.
El desarrollo de la ruta basado en buena química del proceso, es de hecho crucial y debe abordarse antes de elegir una tecnología quiral, de acuerdo a Garrett Hoge, gerente de tecnología quiral en el Centro de Tecnología ChiroTech, parte del negocio de Servicios Farmacéuticos Personalizados de Dr. Reddy. “Es importante no usar la tecnología quiral sólo porque sí. La química quiral debe ser implementada de manera efectiva. Es tan importante tener una ruta eficiente al sustrato pro-quiral como es tener un catalizador quiral altamente efectivo,” dice Hoge.
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