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Sep / Oct 2016 . vol. 14 / núm. 4
Acercándose a la adopción del proceso continuo
La aplicación de la química de flujo para la síntesis de APIs de molécula pequeña continúa expandiéndose gracias a los esfuerzos de investigación.
SINTESIS Y MANUFACTURA DE APIS
Cynthia A. Challener
La aplicación de la química de flujo para la síntesis de APIs de molécula pequeña continúa expandiéndose gracias a los esfuerzos de investigación.
La manufactura de flujo continuo para la síntesis de fármacos de molécula pequeña recibió un voto de confianza en Abril del 2016 cuando la FDA aprobó un cambio del proceso de lote al proceso continuo para el Prezista (darunavir) de Janssen Products, un fármaco para el tratamiento de la infección por VIH-1. Esta decisión es la primera para dicha aprobación para un cambio de la manufactura por lote a la manufactura continua, y la segunda para un proceso continuo; el Vertex recibió la aprobación en Julio de 2015 para la producción continua de su fármaco para la fibrosis quística Orkambi (lumacaftor/ivacaftor).
En un blog publicado el 12 de Abril de 2016, Lawrence Yu, subdirector de la FDA de la Oficina de Calidad Farmacéutica en el Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos, dio detalles sobre los beneficios de la manufactura continua: mayor confiabilidad, seguridad, eficiencia, reacción/flexibilidad y costos reducidos (1). Declaró que, “Aunque no es fácil para los fabricantes de fármacos hacer la transición desde el lote a la manufactura continua, existen recompensas significativas. La FDA alienta a otros en la industria farmacéutica a considerar esfuerzos similares.”
Las compañías farmacéuticas están ciertamente interesadas también, según lo indican los numerosos reportes de métodos de síntesis de APIs diseñados para ser operados bajo condiciones de flujo continuo. A continuación se presente un resumen de procesos seleccionados.
Experimentos de flujo continuo
Los investigadores en China reportan un proceso de flujo continuo para la preparación de m-nitrotioanisol vía la diazotización de m-nitroanilina para obtener un intermedio de cloruro diazonio, el cual se somete después a un acoplamiento azo con tiometóxido de sodio para dar 1-(metiltio)-2-(3-nitrofenil)diazeno, seguido por dediazonización para proveer m-nitrotioanisol en alto rendimiento (2). Se desarrolló un proceso de flujo para minimizar la acumulación del intermedio energético sal de diazonio y hacer posible la producción a gran escala.
Los mismos científicos también desarrollaron un proceso de flujo continuo para la nitración selectiva de 1-metil-4-(metilsulfonil)benceno en 98% de rendimiento utilizando 80 por ciento en peso (wt%) de ácido sulfúrico (3). El corto tiempo de residencia de 5 seg llevó a una reducción significativa en la formación del sub-producto. Notablemente, el ácido gastado pudo ser reutilizado múltiples veces después de la concentración bajo vacío.
Los investigadores suecos establecieron un protocolo para la transcarbamilación/ transesterificación de sulfonil carbamatos con alcoholes vía calentamiento con microondas bajo condiciones de flujo continuo (4). Utilizando reactores transparentes de tubo de borosilicato, los científicos prepararon dos series de O-alquilsulfonilcarbamatos. Ellos también aplican la metodología a la síntesis de tres ligandos del receptor de angiotensina II tipo 2.
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