Examinando el papel de los cocristales en el desarrollo y manufactura de fármacos

Cocristales

Cynthia A. Challener

Una reciente guía de la FDA pone mayor atención en los cocristales como una herramienta en la formulación de formas farmacéuticas sólidas.

Los APIs son más convenientemente desarrollados y dosificados como formas farmacéuticas sólidas que contienen una sola forma cristalina de un API. Los cocristales alteran las propiedades físicas de los APIs sin modificación química del API conservando al mismo tiempo los beneficios de una forma sólida cristalina. Para compuestos que no forman sales útiles y aun así requieren propiedades físicas mejoradas, tales como la solubilidad y estabilidad, los cocristales pueden aportar una solución viable. Un cocristal puede de esta manera representar una forma cristalina con mejores propiedades farmacocinéticas, y por lo tanto una mejor oportunidad de mercado.

En abril del 2013, sin embargo, la FDA emitió su guía regulatoria final sobre cocristales, incluyendo la clasificación de un cocristal farmacéutico como un “intermedio del producto farmacéutico”. Esta clasificación puede ayudar en algunas estrategias de desarrollo del producto mientras que, al menos en el corto plazo, puede limitar la capacidad para usar cocristales eficientemente en otros casos.

Propiedades farmacocinéticas mejoradas y más
“La selección de una forma cristalina específica para un API dado es un paso profundamente importante desde las perspectivas clínicas, legales y regulatorias: La velocidad de disolución y la solubilidad intrínseca de diferentes formas cristalinas es variable y puede influir fuertemente en la biodisponibilidad; la estabilidad con temperatura y humedad son críticamente dependientes del empaque cristalino; y la imprevisibilidad (es decir, falta de obviedad) de las estructuras cristalinas y las propiedades físicas significa que hay problemas legales y retos en términos de la obtención y mantenimiento de la protección de la patente para un API”, dice Ning Shan, director de desarrollo preclínico en Thar Pharmaceuticals.

Los APIs altamente lipofílicos tienen problemas de disolución que pueden ser superados utilizando un cocristal ya que el nuevo enrejado cristalino que se está formando con frecuencia tiene diferentes propiedades de disolución en comparación con las de los cristales del API solo, de acuerdo a Chris Frampton, director científico de SAFC Pharmorphix. La formación de un nuevo entramado cristalino con un coformador farmacéuticamente aceptable con frecuencia permite que otros problemas, tales como problemas de compactación y dificultades con la higroscopicidad, sean superados. Adicionalmente, para APIs no ionizables, para los cuales no es posible hacer una sal, la opción para formar un cristal puede ser ventajosa en la búsqueda de métodos de formulación alternativos o cambiando la estructura molecular del API para incluir la funcionalidad ácida o básica requerida para la formación de la sal, lo cual puede tener un impacto sobre la actividad del API. Además, agrega Frampton, los cocristales también están siendo vistos cada vez más como una herramienta del manejo del ciclo de vida, ya que su uso puede retardar o desviar la competencia de los genéricos.