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Volumen 12, número 6
Ene / Feb 2015 . vol. 12 / núm. 6
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Avances en la síntesis de heterocíclicos a gran escala

Se revisan los nuevos enfoques prácticos para la síntesis de heterociclos complejos.

Por Cynthia A. Challener, PhD

SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS


Cynthia A. Challener

Se revisan los nuevos enfoques prácticos para la síntesis de heterociclos complejos.

La química medicinal generalmente involucra la preparación de un candidato a fármaco líder en una escala de miligramos y utiliza química no optimizada que producirá el objetivo en el tiempo más corto posible. A menudo cientos a miles de compuestos deben ser sintetizados para el análisis contra el blanco. La química del blanco específico está por lo tanto típicamente no optimizada pero es apropiada para la fase en esta etapa del desarrollo. El grupo de química de proceso desarrolla entonces una química segura, robusta y eficiente para permitir la preparación de cantidades de multi-kilogramos del API. Este enfoque es el caso para los APIs heterocíclicos complejos. Los recientes logros en Genentech y Pfizer y por Phil S. Baran en el Instituto de Investigación Scripps han llevado a métodos mejorados, prácticos, para la síntesis de dichos compuestos heterocíclicos complejos.

A menudo, cientos a miles de compuestos deben ser sintetizados para el analizarlos contra el blanco.

Síntesis de benzoxazepina en Genentech
En un estudio de caso de Genentech, el inhibidor PI3k β-moderado Taselisib (GDC-0032) fue descubierto como tratamiento potencial para el cáncer de mama (1). La principal característica estructural del Taselisib es un núcleo de siete miembros de benzoxazepina que es sustituido con un pirazol funcionalizado en un extremo y un heterociclo N-isopropil-3-metil-1,2,4-triazol en el otro extremo.

La ruta del descubrimiento para preparar el núcleo de benzoxazepina del Taselisib requirió ocho pasos químicos del 3-bromofenol, comercialmente disponible, de acuerdo a Travis Remarchuk, un científico del grupo de química de proceso de moléculas pequeñas en Genentech. Él señala que aunque esta química fue exitosa para producir los cinco primeros kilogramos del núcleo de benzoxazepina, involucró el uso de reactivos peligrosos incluyendo el gas de monóxido de carbono, N,N-dimetilacetamidaq dimetil acetal, y 1,2-dibromoetano y, por lo tanto, no era tratable para la producción a gran escala de cientos de kilogramos. Como resultado, fue necesario considerar rutas alternativas y más prácticas para la preparación del núcleo de benzoxazepina.

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