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Sep / Oct 2016 . vol. 14 / núm. 4
Expandiendo la caja de herramientas quirales
Los recientes avances quirales demuestran ser promisorios para la síntesis de APIs.
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS
Cynthia A. Challener
Los recientes avances quirales demuestran ser promisorios para la síntesis de APIs.
La mayoría de los fármacos de molécula pequeña en desarrollo hoy día contienen centros quirales, y de acuerdo con los Analistas Industriales Globales (GIA) casi el 95% de los fármacos serán quirales para el 2020 (1). El GIA estima que el mercado global de tecnología quiral, el cual está dominado por aplicaciones farmacéuticas (seguido por agroquímicos y sabores y fragancias), alcanzará $5,100 mdd para el 2017.
Como la FDA requiere fabricantes para investigar las propiedades (fisicoquímicas, farmacocinéticas, etc.) de todos los enantiómeros/diastereómeros de fármacos quirales para determinar su seguridad y eficacia individual, el desarrollo de tecnologías eficientes de síntesis quiral sigue siendo un objetivo primario para muchos académicos e investigadores industriales. Varias transformaciones con potencial significativo para usar en la manufactura de APIs han sido publicadas el año pasado. Unas cuantas de ellas se destacan a continuación.
Acoplado cruzado directo y selectivo
Los investigadores en el laboratorio Doyle en la Universidad de Princeton en Nueva Jersey han desarrollado una reacción de acoplamiento cruzado directo para producir 1,2-dihidropiridinas, bloques de construcción versátiles que son altamente útiles para la síntesis de APIs (2). La reacción involucra el acoplamiento cruzado enantioselectivo catalizado con níquel de reactivos de arilzinc con iones piridinio formados in situ de la piridina y un cloroformato.
El uso de piridina es de particular interés, de acuerdo a Abigail Doyle, una profesora asociada de química en Princeton y autora correspondiente del artículo. “Una cosa a destacar del método es que hace posible usar piridina como sustrato ya que no es costosa y es abundante y rara vez ha sido usada en metales de transición y catálisis asimétrica,” dijo (3). La piridina típicamente se une a los catalizadores de níquel, inhibiendo más la actividad catalítica. Este problema se evitó agregando un ligero exceso de iso-butilcloroformato, un agente activador que reacciona con piridina para formar una especie intermedia que no se une al catalizador.
Los productos generados, enantioenriquecidos de 2-aril-1,2-dihidropiridina pueden ser elaborados para numerosos derivados de piperidina con poca o ninguna pérdida en el exceso enantiomérico. Nueve diferentes elaboraciones comúnmente usadas por los químicos medicinales se llevaron a cabo para demostrar su utilidad en el desarrollo de fármacos (3).
Estrategia radical para la formación enantioselectiva del enlace carbón-carbón
La mayoría de las reacciones enantioselectivas proceden vía reactividad polar con pocas reacciones de radicales que proporcionan altas selectividades. Los mecanismos radicales son atractivos por formar centros de carbón cuaternario; sin embargo, como los intermedios radicales no están significativamente afectados por factores estéricos, como es el caso con los intermedios catiónicos y aniónicos. Los investigadores en el Instituto de Investigación Química de Cataluña (ICIQ) en España han reportado recientemente un método que aprovecha el potencial de los radicales para la síntesis enantioselectiva de estereocentros de carbón cuaternario (4). Paolo Melchiorre y su grupo en ICIQ usaron una combinación de organocatálisis fotoredox y asimétrica para mediar las adiciones del conjugado enantioselectivo radical a los enones cíclicos β,β-disustituidos.
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