Liberación oral de APIs biológicos: El reto continúa

La dificultad radica en las propiedades físicas y químicas de las grandes biomoléculas y la fisiología del tracto gastrointestinal (GI). La superación de estas características fundamentales es un desafío. "Se han explorado numerosos enfoques para permitir la administración oral de APIs biológicos. Estos van desde el uso de potenciadores de permeabilidad para apoyar la permeación a través de las uniones estrechas del epitelio, nanoacarreadores para forzar el transporte activo, mientras se protege al API biológico del intestino, dando lugar a la formación de profármacos del API biológico para mejorar la permeabilidad pasiva," observa David Lyon, Director de investigación en Capsugel's Bend, Oregón. Señala que cada uno de estos enfoques ha tenido un éxito modesto en modelos animales, pero aún falta desarrollarlos en un producto comercial.

La naturaleza de las cosas
El mayor reto para la administración oral de APIs biológicos es la absorción a través del tracto gastrointestinal, según Ronak Savla, gerente de asuntos científicos en Catalent Pharma Solutions. La mayoría de los fármacos orales se absorben en el intestino delgado, que tiene la permeabilidad más alta en comparación con intestino grueso y estómago. Las características del tracto GI que influyen en la absorción incluyen el área superficial y permeabilidad de la mucosa del segmento particular; pH; presencia de alimentos, bilis, enzimas y bacterias; así como el número de estructuras tales como placas de Peyer y conductos lacteales.

Sin embargo, para biomoléculas, su gran tamaño y su superficie polar dificultan su difusión a través de la capa epitelial. "Moléculas con pesos moleculares de menos de 700 Daltons son relativamente fáciles de absorber, lo que incluye peptidomiméticos; mientras que aquellos por encima de 1000 Daltons, independientemente del tamaño, no suelen ser absorbidos en alguna medida," dice Savla. Además, la mayoría de las moléculas biológicas, incluyendo péptidos, violan la regla de cinco de Lipinski, que se usa para determinar si una molécula de fármaco tiene propiedades fisicoquímicas que le permitirán ser terapéuticamente activa cuando se administra por vía oral. "La lipofilicidad del fármaco tiene la mayor correlación con la biodisponibilidad oral; parece que se requiere de un grado mínimo de lipofilicidad para la absorción oral," añade Savla.

Una segunda cuestión importante para los APIs biológicos es su sensibilidad a la degradación enzimática y química en el tracto GI. "Específicamente, los desafíos fisicoquímicos de envío incluyen sensibilidad hidrolítica de moléculas a medios ácidos en el intestino, así como actividad enzimática del intestino," explica Lyon. Una vez que se absorbe el activo, hay oportunidades adicionales de degradación dentro de células epiteliales intestinales y del hígado, el cual en este último se conoce como el efecto del primer paso hepático.

CONTINUAR LEYENDO...